C.G.B. Spender und William Mulder arbeiteten seit den späten 1940er/frühen 1950er Jahren für das US-Außenministerium. Schon früh in ihren Karrieren waren sie in die Gruppe involviert, die mit der Erforschung der zukünftigen außerirdischen Bedrohung betraut wurde. Dies erlaubte es ihnen, Zugang zu streng geheimen Projekten und Geheimdienstkreisen zu erlangen. C.G.B. heiratete Cassandra und William ehelichte Teena. C.G.B. und Teena hatten eine kurze aber leidenschaftliche Affäre bei der Teena schwanger wurde. Die Identität des wahren Vaters wurde vor William geheimgehalten als das Kind, Fox, geboren wurde und in der Familie Mulder heranwuchs. C.G.B. und Cassandra wurden später Eltern von Jeffrey. William und Teena wurden Eltern von Samantha.

C.G.B. war vermutlich der Impulsgeber des gemeinschaftlichen Vorhabens, das zur Gründung des Syndikats im Jahre 1973 führte. Um den Handel mit den Außerirdischen im selben Jahr zu besiegeln, übergab C.G.B. seine Ehefrau. Bill Mulder sollte Fox übergeben, C.G.B. überzeugte ihn jedoch vom Gegenteil und enthüllte dabei vermutlich, wer der wirkliche Vater des Kindes war. So übergab Bill stattdessen Samantha. Die Reue über Jahre der Experimente an Menschen und das moralische Unbehagen, das die Zusammenarbeit mit den Außerirdischen in ihm auslöste, führten dazu, dass Bill das Syndikat verließ. Zuvor startete er jedoch ein letztes Projekt für den Widerstand: Die Erforschung eines Impfstoffs gegen das schwarze Öl. Seitdem hatte Bill große Erwartungen für seine Kinder (sowohl das biologische wie auch das “adoptierte”): Er hoffte für Samantha, dass sie die Kolonisierung in Form eines Alien/Mensch-Hybriden überleben würde (entweder als Klon oder als sie selbst). Für Fox hoffte er, dass dieser die Pläne von C.G.B, dem Syndikat und den Aliens aufdecken und vereiteln würde. Seine spätere Haltung seinem Sohn gegenüber war entsprechend schroff, um ihn für den Kampf gegen die Zukunft stark zu machen. Samanthas Entführung führte zur Scheidung Teenas und Bills.

Samantha wurde den Mulders weggenommen, um bei den Spenders zu leben. Cassandra und Samantha wurden weiterhin entführt, um an ihnen zu experimentieren. 1979 wurde Samantha schließlich von den Besuchern “entführt” und somit von der physischen Ebene entfernt. Dies führte zu ihrem Tod. Ihr Verschwinden war selbst für C.G.B. rätselhaft, bis er zu der Überzeugung gelangte, dass sie tot war.

Fox Mulder wurde am 13. Oktober 1961 geboren. Das Ereignis, das sein Leben am meisten beeinflusste, war die Entführung seiner Schwester Samantha durch Außerirdische als er 12 Jahre alt und dessen einziger Zeuge war. Mulder studierte Psychologie und trat 1986 dem FBI bei. Dort wurde er der Abteilung Gewaltverbrechen zugeteilt. Seine Kollegen betrachteten ihn als hervorragend. Erst 1989 stolperte er über einen Fall, bei dem es sich um Regierungsverschwörungen und Gedankenkontrolle handelte. Bei diesem Fall traf er auf die “einsamen Schützen”, ein Trio von Verschwörungsfanatikern, die bald zu engen Verbündeten Mulders wurden. Danach holte sich Mulder Hilfe von Dr. Heitz Werber, um mittels Regressionshypnose Erinnerungen an die Entführung seiner Schwester wiederzuerlangen. Schnell begann Mulder sich zwanghaft mit allem, was paranormal, verschwörerisch oder außerirdisch war, zu beschäftigen, wodurch er den Spitznamen “Spooky” bei seinen FBI-Kollegen bekam. Ein “Glaubender”, der jedoch nicht zu Religion tendiert.

Nur FBI-Agentin Diana Fowley stand ihm bei. Die beiden entwickelten eine starke Verbindung, die sich zu einer romantischen Beziehung entwickelte. 1990 endeckten sie zusammen die X-Akten, Fälle, die das FBI als ungelöst erachtete und die unerklärbare oder übernatürliche Phänomene beinhalten. Diese Fälle wurden in den 1950er Jahren von Arthur Dales bearbeitet. Zu diesem Zeitpunkt erregte Mulders Fall das Interesse von C.G.B. Spender. Dieser sah die X-Akten als Mittel, um Glaubende zum großen Nutzen des Syndikats zu diskreditieren und um illegale Regierungsaktivitäten zu vertuschen. Des weiteren diente es dazu, Mulder als möglichen zukünftigen Nachfolger C.G.B.s vorzubereiten. In einer Art Initiationsritus nahm Spender Kontakt mit Fowley auf und begann, sie zu beeinflussen. Spender, ein einflussreicher Entscheidungsträger in der Finanzabteilung des FBI, gestattete die Wiedereröffnung der X-Akten im Jahr 1991. Mulder und Fowley wurden der Abteilung zugeteilt, während Fowley im Geheimen Spender Bericht erstattete. 1992 teilte das Syndikat Fowley anderen Aufgaben in Europa zu und Mulder verblieb allein als Peinlichkeit im FBI-Kellerbüro. Senator Richard Matheson war während dieser Zeit sein einziger Unterstützer.

Dana Scully wurde am 23. Februar 1964 als Tochter von William und Margaret geboren. Ihr Vater war Captain der Navy und sie wurde römisch-katholisch erzogen. Sie hat zwei Brüder, William Jr. und Charles, sowie eine Schwester, Melissa. Sie erlangte ihr Vordiplom in Physik und studierte danach forensische Medizin. Unsicher über ihre Berufswahl und gegen den Willen ihres Vaters trat sie 1990 in das FBI ein. Scully entwickelte ein großes Unabhängigkeitsempfinden und Stärke, um sich als Frau in einer fast ausschließlich männlichen Arbeitsumgebung weiter zu entwickeln. Sie glaubte unerbittlich an die Wissenschaft und deren gründliche Methoden, um Schlüsse zu folgern. Mit der Wissenschaft als einzige Weltanschauung, durch die die Welt erklärt werden konnte, war sie eine “Skeptikerin” und allen paranormalen Dingen gegenüber misstrauisch. Dies stand im Gegensatz zu ihrem Glauben an Gott und führte gelegentlich zu Zweifel in ihrem Leben.

1992 wurde sie auf Befehl C.G.B. Spenders zur Zusammenarbeit mit Mulder bei den X-Akten durch Abteilungsleiter Scott Blevins zugeteilt. Ihre wissenschaftlichen und medizinischen Fachkenntnisse wurden zur Unterstützung Mulders unwissenschaftlicher Herangehensweise (oder auch zur Diskreditierung) benötigt.

Trotz widersprüchlicher Weltanschauungen wuchs die Partnerschaft Mulders und Scullys durch beiderseitigen Respekt vor der Kompetenz des anderen. Obwohl nicht alle Fälle feinsäuberlich gelöst werden konnten und manche Fragen unbeantwortet blieben, war die Anzahl der gelösten Fälle hoch genug. Mulder wurde von einem Mann kontaktiert, der nur als “Mann mit der tiefen Stimme” bekannt war. Dieser Mann, der früher für das Syndikat tätig war, war ein Regierungsangestellter, der versuchte, Mulder mit Informationen zu versorgen, damit die Wahrheit irgendwie enthüllt werden konnte. Scullys Vater starb in diesem Jahr. Die beunruhigenden Fragen, die die X-Akten in der Regierung aufwarfen und die militärischen Vertuschungsaktionen rund um außerirdische Präsenz auf der Erde, führten zur Schließung der Abteilung im Jahr 1994. Im selben Fall wurde “der Mann mit der tiefen Stimme” wegen seiner Informantentätigkeit erschossen.

Mulder und Scully wurden anderen Aufgaben innerhalb des FBI zugeteilt, tauschten sich jedoch weiterhin aus und ermittelten paranormale Fälle. Das Syndikat entschied daraufhin, dass extremere Maßnahmen nötig wären, um die Agenten zum Schweigen zu bringen. Mulder wurde Alex Krycek als Partner zur Seite gestellt, welcher im Geheimen für das Syndikat arbeitete. Bei einem Fall, der Duane Barry – ein angebliches Entführungsopfer durch Außerirdische – zum Gegenstand hatte, wurde Scully entführt. An ihr wurden unzählige Tests und Experimente durchgeführt. Ihre Gene wurden mittels außerirdischer DNS in Hybridisierungsexperimenten verunreinigt. Ihre Eizellen wurden entnommen, wodurch sie unfruchtbar wurde. Außerdem wurden ihr sowohl durch Menschen hergestellte als auch außerirdische Chips implantiert. Nach vier Monaten wurde sie freigelassen. Walter Skinner, Assistant Director beim FBI, welcher sich in einer unangenehmen Position zwischen seinem Pflichtgefühl und den Befehlen C.G.B. Spenders befand, öffnete die X-Akten erneut. Skinner wurde zu einem unbequemen Verbündeten, der zwischen Erpressung und dem, was er für moralisch richtig hielt, hin- und hergerissen war.

Mulders und Scullys Vertrauen ineinander wuchs, nachdem sie die Regierungsverschwörung rund um die außerirdischen Wesen entdeckten, die sich immer mehr in unerwartete Richtungen erstreckte. Scullys Zweifel an allem Außerirdischen bewahrte sie nicht davor, in ihrem ursprünglichen Glauben an die Regierung erschüttert zu werden. Die Suche der Agenten nach der Wahrheit wurde sehr persönlich, nachdem Bill Mulder durch Alex Krycek ermordet wurde. Bill Mulder war kurz davor, seine persönliche Rolle in der Verschwörung seinem Sohn gegenüber zu enthüllen. Scullys Schwester Melissa wurde an ihrer Stelle erschossen. Mulder starb fast, wurde aber durch die Hilfe des Navajo-Indianers Albert Hosteen geheilt. Die Existenz des Syndikats wurde offensichtlich, auch wenn dessen Ziele unbekannt oder unklar waren. C.G.B. Spender, der den Spitznamen “der Krebskandidat” erhielt, wurde zur Nemesis der Agenten. Ihre Wege kreuzten oft den Kryceks, an dem die beiden und Skinner Gründe zur Rache hatten. Der nüchterne Handlanger mit dem Spitznamen “X” ersetzte den “Mann mit der tiefen Stimme” und nach dem Tod X’ wurde UN-Mitarbeiterin Marita Covarrubias Mulders gelegentliche Informantin.

Mulder stieß mehrmals auf verschiedene Klone seiner Schwester, immer in der Hoffnung, dass er das Original finden würde. Diese Hoffnungen wurden durch andere noch verstärkt, um Mulder besser für deren Ziele manipulieren zu können. In Russland wurde der Agent zum Opfer von Tests mit dem schwarzen Öl. Scully erkannte nach und nach die Wahrheit hinter ihrer Entführung und nachdem sie das Implantat entfernt hatte, entwickelte sich eine tödliche Krebserkrankung. Der Krebskandidat ließ zu, dass Mulder ein Heilmittel für Scullys Erkrankung erhielt, um den Agenten so auf die Seite des Rauchers im Syndikat zu ziehen. Dies war Spenders Plan der letzten 6 Jahre gewesen. Mulder lehnte ab und der Krebskandidat wurde erschossen, weil er nicht der mehrheitlichen Agenda folgte.

Der Glauben der Agenten war zutiefst erschüttert und oft waren sie ratlos. Der Fall einer Fälschung eines außerirdischen Körpers, welche durch den Verteidigungsministeriumsmitarbeiter Michael Kritschgau enthüllt wurde, mit dem Ziel, die X-Akten zu manipulieren, führte dazu, dass Mulder seinen Glauben an Außerirdische für eine zeitlang verlor.

Scully entdeckte, dass ihre Eizellen zur Erschaffung von Kindern für Hybridisierungsexperimente missbraucht wurden. Sie versuchte, eines dieser Kinder, ein Mädchen namens Emily, zu adoptieren. Doch Emily starb durch die Einmischung Scullys. Das Auftauchen der gesichtslosen Rebellen im Jahr 1998 war ein neues Element, welches das Syndikat destabilisierte. Die Agenten trafen auf Jeffery Spender, der ebenfalls FBI-Agent war. Mit dem Fall des gedankenlesenden Jungen Gibson Praise, welcher endlich schlüssige Beweise für die Existenz von Außerirdischen hätte liefern können, erregten Mulder und Scully die Aufmerksamkeit des Justizministeriums. Der Fall nahm eine schlechte Wendung. Daraufhin wurden die X-Akten geschlossen und das Kellerbüro brannte durch Brandstiftung des Rauchers, welcher gerade aus einem Exil zurückgekehrt war, nieder.

Durch Mulders und Scullys zufällige Verwicklung in einen Vertuschungsversuch des Syndikats in Texas erkannten die Agenten den Plan des Syndikats für die Kolonisierung. Mulder rettete Scully vor der Infektion mit dem schwarzen Öl. Dies kostete dem Syndikatsmitglied “Well-Manicured-Man” sein Leben. Diese Umstände führten zur Wiedereröffnung der X-Akten. Der Krebskandidat richtete seine Aufmerksamkeit dieses Mal auf Jeffrey. Wie bei Mulder auch, versetzte er diesen zu den X-Akten und holte Fowley aus Europa zurück. Fowley sollte an der Seite Jeffreys arbeiten, ihm helfen, die Wahrheit zu verstehen, um sich schlussendlich dem Raucher anzuschließen. In den Augen des Rauchers erwies sich Jeffery jedoch nicht so “würdig” als Glaubender und Wahrheitssucher wie Mulder. Nachdem 1999 der Ältestenrat des Syndikats durch die Rebellen verbrannt wurde, war das Lebenswerk des Rauchers zerstört. Als Nachwirkung davon erschoss er seinen eigenen Sohn Jeffery.

Mulder und Scully wurden wieder den X-Akten zugeteilt. Nach all den Jahren voll tiefer Wertschätzung und gemeinsamer Einsicht, wuchsen die Agenten noch enger zusammen. Das in Mulder verbliebene schwarze Öl verwandelte ihn in einen Alien/Mensch-Hybriden nachdem in Afrika ein Raumschiff aufgetaucht war. Der Raucher nutze die Möglichkeit, um die hybriden Proteine von Mulder auf sich zu übertragen. Nach dieser Operation wurde Fowley ermordet, Mulder erholte sich, der Krebskandidat jedoch erkrankte tödlich. All ihre Jahre bei den X-Akten und die Untersuchung des Raumschiffs ließen Scully an ihrer skeptischen Einstellung zweifeln. Als sie sich schrittweise immer mehr öffnete kam Mulders Suche nach seiner Schwester zu einem Ende. Mulder deckte das wahre Schicksal seiner Schwester durch die Besucher auf und wurde durch den Tod seiner Mutter zum Vollwaise. Mulder und Scully lösten ihre unterschwellige sexuelle Spannung und wurden zu einem Liebespaar. Der Raucher unternahm im Jahr 2000 einen letzten Versuch, das Syndikat wieder auferstehen zu lassen. Doch dies führte nur zu seinem Tod durch Krycek und der Entführung Mulders durch die Kolonisten, die immer noch Vorbereitungen für die Kolonisierung trafen. Scully blieb allein und schwanger zurück.

Agent John Jay Doggett wurde den X-Akten zugeteilt, mit dem ausdrücklichen Ziel, den verschwundenen Mulder zu finden. Sein Respekt und sein ritterlicher Schutz Scullys brachten ihm ihr Vertrauen. Mulder, mit einer Reihe anderer Entführter, die zu Supersoldaten verwandelt werden sollten, kehrte zurück, nachdem man ihn bereits für tot erklärt und begraben hatte. Drei Monate später entdeckte man, dass er lebt. Eine Reihe von Zufällen sorgte dafür, dass Mulder vor der Verwandlung in ein außerirdisches Replikat seiner selbst gerettet wurde. Scully wiederum entwickelte erhebliche Zweifel an ihrer Schwangerschaft und ob ihr Baby außerirdischen Ursprungs sein könnte. Die Geburt, bei der FBI-Agentin Monica Reyes, eine Freundin Doggetts, half, war sehr anstrengend und wurde von vielen Supersoldaten beobachtet. Skinner konnte sich schließlich an Krycek rächen, indem er ihn tötete.

Mulder und Scully konnten nur eine kurze Zeit gemeinsam mit ihrem neugeborenen Sohn William verbringen, bis Mulder sich vor der Verschwörung der Supersoldaten, die ihn töten wollten, verstecken musste. Scully lehrte an der FBI-Akademie und war nur noch beratend für die X-Akten zuständig. Die Abteilung wurde nun von Doggett und Reyes besetzt.

Scully erfuhr, dass die auftretenden übernatürlichen Kräfte Williams die Folge eines Projekts waren, das menschliche Babys schrittweise in Supersoldaten verwandeln sollte. Sie erfuhr außerdem, dass ihre Fruchtbarkeit durch das außerirdische Schiff in Afrika wiederhergestellt wurde und dass ihr Sohn einer Prophezeiung nach der Anführer der außerirdischen Kolonisten werden sollte – sofern Mulder nicht überlebte und ihm zum Anführer des Widerstands aufbauen würde. Jeffrey Spender, der die ganze Zeit am Leben gewesen war, injizierte William eine Substanz, die verhinderte, dass der Junge zu einem Supersoldaten würde. Diese vereitelte jedoch nicht die Prophezeiung. Deshalb entschloss sich Scully dazu, William zur Adoption freizugeben, um seine Identität und seinen Standort zu schützen.

Mulder erschien wieder, nachdem er für einen angeblich begangenen Mord verurteilt werden sollte. Er wurde vor einem inszenierten Militärgericht zum Tode verurteilt, konnte jedoch durch die Hilfe von Freunden fliehen. Mulder und Scully trafen ein letztes Mal auf den Raucher, der sich nach dem Mordversuch Kryceks versteckt hatte. Die Verschwörung der Supersoldaten, die nun anstelle des Syndikats alle Macht hatte, tötete schließlich den Raucher und verfolgte Mulder und Scully. Doggett und Reyes sahen sich der Schließung der X-Akten gegenüber. Skinner und FBI Deputy Director Kersh wurden für ihre Unterstützung Mulders gerügt. Das Pärchen Mulder und Scully wurde zu Flüchtigen.

Scully arbeitet jetzt als Ärztin in einem katholischen Krankenhaus und Mulder sucht noch immer nach allem, was übernatürlich ist. Das Paar ist noch immer sehr ineinander verliebt und hat sich einem Haus im ländlichen Virginia niedergelassen, wird jedoch durch innere und äußere Dämonen gequält.